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实验诊断
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肿瘤标志物的检测与临床应用

一、肿瘤标志物定义

    肿瘤标志物( Tumor Marker ,TM) 是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生的/或升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因产物等,存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、监测复发及预后评价具有一定价值。

理想的肿瘤标志物应具有以下特性:
①灵敏度高,使肿瘤能早期发现,早期诊断;
②特异性好,即肿瘤患者为阳性,而非恶性肿瘤患者为阴性,因此能对良、恶性肿瘤进行鉴别;③能对肿瘤进行定位,即 具有器官特异性;
④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关,即肿瘤越大或越晚期,肿瘤标志物浓度越高;
⑤监测肿瘤治疗效果,即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关;
⑥监测肿瘤的复发,即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低,肿瘤复发时明显升高;
⑦预测肿瘤的预后,即肿瘤标志物浓度越高,预后越差,反之亦然。

二、肿瘤标志物发展简史

    1846年Bence2Jones报道, 通过检测尿中本-周氏蛋白,可诊断多发性骨髓瘤, 这是人类发现的第一个TM,至今TM的发展可分为4个阶段: 1846—1927年发现本-周氏蛋白; 1928—1962年发现异源性激素、激素、同工酶等可作为TM; 1963—1975 陆续发现甲胎蛋白(AFP) 、癌胚抗原(CEA)等胚胎蛋白类TM,并逐渐应用于临床; 1976至今随着单克隆抗体技术引入和分子生物学发展,大量蛋白(包括酶、信号分子、细胞因子)类、基因类TM大量涌现。

三、肿瘤标志物分类

    肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外(血液,体液中)。肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一,体液中的肿瘤标志物一般分为,胚胎抗原类、糖链蛋白类、激素类、酶和同工酶类及癌基因产物类等。
1 .胚胎抗原类:
如 AFP,CEA等,是从肝癌、结肠癌的组织中发现的,而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成,并存在于胎儿的血清中,因此称为胚胎抗原。
2 .糖链抗原类:是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体,来识别的肿瘤相关抗原,大多是糖蛋白或粘蛋白,如 CA125 , CA15-3 , CA19-9等。
3 .激素类:
    正常情况下不产生激素的某些组织,在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素(异位内分泌激素)并导致相应的征候群,因此,这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物,如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),患甲状腺髓样癌时降钙素升高,患绒毛膜上皮细胞癌时 hCG 明显升高。
4 .酶和同工酶类:
    当机体某个部位发生肿瘤时 , 肿瘤细胞代谢异常,使某些酶或 同工酶 合成增加;或由于肿瘤组织的压迫和浸润,导致某些酶的排泄受阻,使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。 酶是较早发现并用于临床诊断的一类 肿瘤标志物,如患肝癌时γ GT升高,患前列腺癌时PAP 升高等。
5. 蛋白质类:
    β 2微球蛋白,铁蛋白等在肿瘤发生时会升高;多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性,是临床常用的肿瘤标志物。
6.癌基因产物 类: 癌基因的激活和抑癌基因的变异,可使正常细胞发生恶变,导致肿瘤的发生。因此, 癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物,如ras基因蛋白,myc 基因蛋白,p53抑癌基因蛋白等。

四、影响肿瘤标志物浓度的因素

1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目:肿瘤越大细胞越多,肿瘤标志物的浓度越高。
2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度:肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快,血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。
3、肿瘤组织的血液供应好坏:若血液供应差,血液循环中肿瘤标志物的浓度低。
4、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度:肿瘤细胞坏死后,释放出大量肿瘤标志物,使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。
5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期:肿瘤细胞分化程度越差,恶性程度越高,越晚期,产生的肿瘤标志物越多。
6 、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物:有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物,则在血液和体液中就检测不到。
7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度:若肝、肾功能差,排泄速度慢,则肿瘤标志物在体内可异常升高。

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